Una delle ipotesi più accreditate sull’eziopatogene­si della AVB è quella di un danno iniziale in epoca pre o perinatale seguito da una risposta infiammatoria non controllata rivolta verso l’epitelio biliare, risultante in un danno progressivo e in una obliterazione dei dotti biliari con cirrosi secondaria.

Sono state proposte diverse ipo­tesi, ma ad oggi il fattore eziologico, cioè la causa scatenante questa cascata di eventi resta sconosciuta, così come poco chiarito è il meccanismo patogenetico.

Certamente le due forme cliniche di AVB, embrionale/fetale (sindromica) da una parte e perinatale (non sindromica) dall’altra, vedono giocare fattori diversi.

Forma embrionale/fetale 

 

Forma perinatale o acquisita

Molteplici sono i campi di ricerca che sono stati battuti alla ricerca di una causa dell’AVB, ma le ipotesi più studiate sono:

• Un’ipotesi malformativa
• Un’ipotesi virale
• Un’ipotesi immunitaria

 

Ipotesi malformativa

Tan, confrontando l’aspetto microscopico delle vie biliari alla porta hepatis nel feto di 10-12 settimane e nei pazienti con AVB, ha rilevato notevoli similitudini: da qui l’ipotesi che alcuni casi di AVB possano derivare da alterazioni nel processo di rimodellamento dei dotti biliari  o dalla mancata o alterata congiunzione delle primitive vie bilia­ri intraepatiche con quelle extraepatiche.

La persistenza di dotti biliari primitivi di tipo fetale determinerebbe stravaso di bile soprattutto a livello della porta hepatis già a parti­re dall’inizio della secrezione biliare (12a-13a settimana), con conseguente reazione infiammatoria.

Ruolo dei virus

Per la prima volta nel 1974 Landing propose che l’AVB potesse essere determinata da infezioni virali del fegato e della via biliare; più di recente questa ipotesi è stata sup­portata da una serie di sperimentazioni su mo­delli murini.   Molti virus sono stati pro­posti nell’eziologia dell’AVB, ma l’attenzione si è concen­trata su reovirus, rotavirus e CytoMegaloVirus (CMV). L’interesse sui reovirus deriva dall’osservazione che to­pi infettati con questo virus, sviluppano un quadro clinico  simili ai pazienti con AVB. Tuttavia, studi sull’uo­mo hanno dato risultati contrastanti.

Nel 1993 Riepenhoff-Talty per primo descrisse due ceppi di rotavirus che replicavano nel fegato e nelle vie biliari del topo determinando colestasi. In seguito Mack dimostrò che i topi di un giorno infettati con il ceppo Rhesus Ro­taVirus (RRV) sviluppavano ittero in una settimana e ostruzione biliare e infiammazione portale entro due set­timane, nonostante l’eliminazione del virus.

Un recente studio cinese ha identificato il DNA del CMV nel 60% dei pazienti con AVB; Fischler ha dimostrato una elevata prevalenza di anticorpi anti-CMV in madri di pazienti con AVB, alti livelli di IgM anti-CMV nei pazienti e un abbondante deposito di immunoglobuline nella mem­brana canalicolare degli epatociti in pazienti con AVB e infezione da CMV.

Ruolo della risposta immunitaria

Indipendentemente dal fattore scatenante iniziale, numerose evidenze indicano l’attivazione della risposta immunitaria come fattore chiave nel danno alle vie biliari.

All’inizio degli anni ’80 alcuni Autori avevano dimo­strato la presenza di depositi di immunoglobuline lun­go la membrana basale dell’epitelio dei dotti biliari nei pazienti con AVB, ponendo l’attenzione sul ruolo dei linfociti B e dell’immunità umorale.

Attualmente la maggior parte degli studi si è concentrata sul ruolo che possono avere   i linfociti di tipo T CD4+ e CD8+ presenti negli spazi portali, che producono cito­chine Th1, e le cellule di Kupffer (macrofagi residenti) che producono TNF-α (Tumor necrosis factors).

La citochina Th1, giocherebbe un ruolo essenziale nel reclutamento delle cellule immu­nitarie, nella deposizione di matrice extracellulare e nella fibrosi. Inoltre, recentemente è stato ipotizzato che un deficit di linfociti T regolatori (Treg), sarebbe responsabile del mancato controllo dell’attivazio­ne infiammatoria, che risulterebbe eccessiva, con conse­guente esacerbazione del danno biliare.

Oggi si pensa che l’AVB presenti sicuramente una eziologia multifattoriale, ossia che più fattori giochino un ruolo determinante, che come ultimo risultato porta alla malformazione delle vie biliari.

ANATOMIA PATOLOGICA

Nell’AVB la via biliare extraepatica e la colecisti si pre­sentano in tutto o in parte ostruite e sostituite da tessu­to cicatriziale-fibroso più o meno abbondante.

Il fegato si presenta con un colorito bruno-violaceo e consistenza morbida nelle fasi iniziali, fino a un colore verdastro, con­sistenza dura, lignea, con superficie irregolare con macro o micronoduli nelle forme avanzate, con evidenti vasi sanguigni e linfatici dilatati, espressione di ipertensione portale, una delle complicanze più temibili dell’AVB.

Microscopicamente il fegato presenta inizialmente le­sioni aspecifiche; solo dopo le 4-6 settimane compaiono le tre lesioni tipiche:

• proliferazione di duttuli ne­oformati alla periferia dello spazio portale
• allargamen­to degli spazi portali per edema e fibrosi periduttulare
• presenza di trombi biliari nei dotti interlobulari.

A queste lesioni si associano infiltrato infiammatorio nello spazio porta­le e necrosi cellulare.

Con la progressione della malattia compaiono fenomeni degenerativi dei dotti biliari e pro­gressione della fibrosi, fino ad un quadro conclamato di cirrosi biliare secondaria duttopenica.

Nelle AVB di Tipo 3 nel contesto del tessuto fibroso che ha sostituito i dotti epatici destro e sinistro, sono presenti dei duttuli biliari neoformati (neoduttuli) del diametro che varia tra i 50 e i 300 μm, responsabili del drenag­gio biliare dopo l’intervento di porto-enterostomia.

CLINICA

Anamnesi

Pur potendosi raramente verificare in bambini prematuri, il neonato affetto da AVB è solitamente nato a termine e di peso corretto per l’età gestazionale, con un ittero spesso in continuità con quello fisiologico. La gravidanza decorre senza problemi.

Il bimbo di solito si alimenta volentieri e cresce normalmente nelle prime settimane di vita.

Il primo segno clinico è la comparsa di una ipo-acolia delle feci che diventano poi persistentemente depigmentate: il colore delle feci assume varie gradazioni di bianco-grigiastro, come possiamo vedere, feci molto diverse da quelle giallo oro di un neonato sano;

Altro segno è la presenza di urine ipercromiche, che talvolta possono indurre in errore colorando il pannolino e l’esterno delle feci.

Nelle settimane successive può manifestarsi un ritardo di crescita, secondario allo scarso assorbimento di acidi grassi a catena lunga e allo stato catabolico. Lo scarso assorbimento di vitamina K determina inoltre un deficit della coagulazione.

 

ESAME OBIETTIVO

Solitamente si tratta di un bel bimbo, dall’aspetto sano, se non fosse per la colorazione giallastra delle sclere e della cute: l’Ittero. L’ittero sclero-cutaneo è evidente, con sfumatura verdinica quando la bilirubinemia è molto elevata.

L’epatomegalia (cioè l’ingrossamento del fegato) compare di solito nelle prime settimane di vita, spesso con ipertrofia del lobo di sinistra e consistenza dura, percepibile alla palpazione dell’addome anche da parte dei genitori. Viceversa la splenomegalia (cioè l’ingrossamento della milza) e l’ascite (cioè una anomala raccolta di liquido nella cavità peritoneale) sono reperti tardivi, espressione di una ipertensione portale conclamata.

Agli esami ematochimici di base, prescritti dal Pediatra si evidenzia un incremento della bilirubinemia a prevalente componente diretta, una elevazione delle gamma-GT, della fosfatasi alcalina e delle transaminasi. L’emocromo, gli indici di sintesi epatica come le l’albumina, gli indici di flogosi sono solitamente normali all’esordio.