Una delle ipotesi più accreditate sull’eziopatogene­si della AVB è quella di un danno iniziale in epoca pre o perinatale seguito da una risposta infiammatoria non controllata rivolta verso l’epitelio biliare, risultante in un danno progressivo e in una obliterazione dei dotti biliari con cirrosi secondaria.

Sono state proposte diverse ipo­tesi, ma ad oggi il fattore eziologico, cioè la causa scatenante questa cascata di eventi resta sconosciuta, così come poco chiarito è il meccanismo patogenetico.

Certamente le due forme cliniche di AVB, embrionale/fetale (sindromica) da una parte e perinatale (non sindromica) dall’altra, vedono giocare fattori diversi.

Forma embrionale/fetale 

 

Forma perinatale o acquisita

Molteplici sono i campi di ricerca che sono stati battuti alla ricerca di una causa dell’AVB, ma le ipotesi più studiate sono:

• Un’ipotesi malformativa
• Un’ipotesi virale
• Un’ipotesi immunitaria

 

Ipotesi malformativa

Tan, confrontando l’aspetto microscopico delle vie biliari alla porta hepatis nel feto di 10-12 settimane e nei pazienti con AVB, ha rilevato notevoli similitudini: da qui l’ipotesi che alcuni casi di AVB possano derivare da alterazioni nel processo di rimodellamento dei dotti biliari  o dalla mancata o alterata congiunzione delle primitive vie bilia­ri intraepatiche con quelle extraepatiche.

La persistenza di dotti biliari primitivi di tipo fetale determinerebbe stravaso di bile soprattutto a livello della porta hepatis già a parti­re dall’inizio della secrezione biliare (12a-13a settimana), con conseguente reazione infiammatoria.

Ruolo dei virus

Per la prima volta nel 1974 Landing propose che l’AVB potesse essere determinata da infezioni virali del fegato e della via biliare; più di recente questa ipotesi è stata sup­portata da una serie di sperimentazioni su mo­delli murini.   Molti virus sono stati pro­posti nell’eziologia dell’AVB, ma l’attenzione si è concen­trata su reovirus, rotavirus e CytoMegaloVirus (CMV). L’interesse sui reovirus deriva dall’osservazione che to­pi infettati con questo virus, sviluppano un quadro clinico  simili ai pazienti con AVB. Tuttavia, studi sull’uo­mo hanno dato risultati contrastanti.

Nel 1993 Riepenhoff-Talty per primo descrisse due ceppi di rotavirus che replicavano nel fegato e nelle vie biliari del topo determinando colestasi. In seguito Mack dimostrò che i topi di un giorno infettati con il ceppo Rhesus Ro­taVirus (RRV) sviluppavano ittero in una settimana e ostruzione biliare e infiammazione portale entro due set­timane, nonostante l’eliminazione del virus.

Un recente studio cinese ha identificato il DNA del CMV nel 60% dei pazienti con AVB; Fischler ha dimostrato una elevata prevalenza di anticorpi anti-CMV in madri di pazienti con AVB, alti livelli di IgM anti-CMV nei pazienti e un abbondante deposito di immunoglobuline nella mem­brana canalicolare degli epatociti in pazienti con AVB e infezione da CMV.

Ruolo della risposta immunitaria

Indipendentemente dal fattore scatenante iniziale, numerose evidenze indicano l’attivazione della risposta immunitaria come fattore chiave nel danno alle vie biliari.

All’inizio degli anni ’80 alcuni Autori avevano dimo­strato la presenza di depositi di immunoglobuline lun­go la membrana basale dell’epitelio dei dotti biliari nei pazienti con AVB, ponendo l’attenzione sul ruolo dei linfociti B e dell’immunità umorale.

Attualmente la maggior parte degli studi si è concentrata sul ruolo che possono avere   i linfociti di tipo T CD4+ e CD8+ presenti negli spazi portali, che producono cito­chine Th1, e le cellule di Kupffer (macrofagi residenti) che producono TNF-α (Tumor necrosis factors).

La citochina Th1, giocherebbe un ruolo essenziale nel reclutamento delle cellule immu­nitarie, nella deposizione di matrice extracellulare e nella fibrosi. Inoltre, recentemente è stato ipotizzato che un deficit di linfociti T regolatori (Treg), sarebbe responsabile del mancato controllo dell’attivazio­ne infiammatoria, che risulterebbe eccessiva, con conse­guente esacerbazione del danno biliare.

Oggi si pensa che l’AVB presenti sicuramente una eziologia multifattoriale, ossia che più fattori giochino un ruolo determinante, che come ultimo risultato porta alla malformazione delle vie biliari.